アルコール性ニューロパチーのレビュー/メタ解析: 検査･治療｜神経内科の論文学習

Alcohol-related peripheral neuropathy: a systematic review and meta- analysis　(Journal of Neurology)

J Neurol. 2018 Nov 22.
DOI：https://doi.org/10.1007/s00415-018-9123-1

doi.org

アルコール性ニューロパチー：系統的レビューとメタアナリシス

　87の既報告を元にした，アルコール性ニューロパチーに関した系統的レビューとメタアナリシス．

　前半は有病率，リスクファクター等について触れました．今回はその続きになります．

　後で見返したところ，前半で載せるはずの"臨床像"と"神経伝導検査と筋電図"の部分を載せ忘れておりました．順番が前後してしまいますが，今回載せます．

　前半はこちら↓

www.neurology-memo.work

臨床像

• 緩徐進行性，月～年単位で進行する．
• 常に下肢優位で遠位優位．
• 感覚症状が主体で，しびれや感覚低下，振動覚障害を呈する．固有感覚障害は少ない．
• 運動症状も生じ，その多くは筋力低下．頻度は少なく，上肢では非常に稀．腱反射低下や消失はよくみられる．
• 少数のstudyで有痛性感覚障害が報告されている．統合解析での有痛性感覚障害の頻度は 42% (CI 29–56%, n = 325).

神経伝導検査と筋電図

• 神経伝導検査では，通常，下肢優位に異常を認める．
• 4つのstudyで感覚神経のみで異常を認めたが，10のstudyで運動感覚とも異常を認めた(重症度の違いによる影響で，運動神経はより後期に障害されると考えられる)．
• 異常所見としては，振幅低下で，軸索障害を示唆する．
• H波とF波の潜時は延長すると報告がある．
• 針筋電図ではrecruitment低下を認める．活動性脱神経(positive wavesとfibrillations)も多くの症例でみられる．下肢で脱神経所見がみられやすく，length-dependent patternが示唆される．
• 筋電図は正常との報告もある(早期で感覚障害優位であるためと考えられる)
• 短線維筋電図では繊維密度増加を認め，高い再神経化を示唆する所見と考えられる． 

生検病理

• 病理所見は報告ごとに異なり，バリエーションが多い．
• 多くの報告では，軸索変性が報告されている．少数だが，脱髄と再髄鞘化の所見もみられた．
• 重度の有髄線維の脱落が特徴であるが，小径繊維の脱落もみられる．小径繊維と大径繊維両方の障害がみられるが，小径繊維の脱落が優位である．
• アルコール性有痛性ニューロパチー患者の腓腹神経病理18例を観察した研究では，罹病期間が短い症例では小径有髄繊維脱落が優位で，5年以上の罹病期間では小径繊維に加え，大径繊維障害もみられることが報告されている．
• 表皮の神経線維密度を評価した研究では，下肢遠位優位に神経密度低下を認め，length-dependent patternであった．
• 相反する報告もあり，さらなる研究が必要である．

炎症の役割

• 血清中の炎症性サイトカインを測定した研究では，TNF-α と MCP-1は健常人と差がなかったが，GRO-αはアルコール性ニューロパチー症例で有意に高かった．
• GRO-αは炎症(一次性炎症，二次性炎症)に関与し，白血球遊走因子として働き，腫瘍形成にも関与するとされるが，アルコール性ニューロパチーの病態に関与しているかどうかは明らかではない．

酸化ストレスの役割

• 酸化ストレス蓄積のマーカーであるNε-Carboxymethyllysine (CML)の免疫組織化学的検査を行った研究では，アルコール性ニューロパチーでは腓腹神経周囲にCMLを認め，神経周膜のバリア機能障害が病態と推測された．

治療

禁酒

• 禁酒を行った症例では，感覚症状が数週間で改善し週～月で筋力も改善した．重症な症例では改善に2年を要した．しかし，振動覚や痛覚障害，アキレス腱反射消失は完全には改善しなかった．

ビタミン

　(種類によっては本邦では保険適応外の薬もあります)

• RCTを行った研究では，ビタミン投与群(B1,2,6,12 ± 葉酸)が，プラセボ群より，6～12週時点で二点識別覚・振動覚・疼痛が改善し，12週時点で失調・アキレス腱反射が改善した．ビタミン投与群では，葉酸の有無で効果に差はなかった．
• ベンフォチアミン(B1誘導体)を使ったRCTでは，ベンフォチアミン単独vs ベンフォチアミン併用ビタミンB群 vs プラセボ で，8週後の振動覚，疼痛，遠位での触覚，失調，腱反射等を比較した． ベンフォチアミン併用ビタミンB群vs プラセボ群では有意差なし．ベンフォチアミン単独が有意に改善し，副作用も認めなかった．ベンフォチアミンの効果を実証したが，なぜビタミンB群の併用では効果がなかったのかは不明である．
• 食事に加え，ビタミンB1の筋注を行った研究では，改善効果はニューロパチー重症度や重度肝硬変の有無が関与していると報告された．ビタミンB1投与で反応しなかった症例のうち，ニコチン酸低下，パントテン酸低下，ビタミンB6低下を認めた症例では，それらの補充で改善が得られており，ビタミンB1以外の欠乏時は他因子の補充も有用であるとされた．
• これらの報告から，ビタミン投与は機序は明らかではないものの治療効果がある．機序については，併存するビタミン欠乏性ニューロパチーの改善が関与している可能性がある．

Conclusions

• 慢性アルコール多飲者の44%で，アルコール性ニューロパチー症状や所見を伴い，ポリニューロパチーの10%を占める．無症候性のアルコール多飲者に神経伝導検査を施行すると，頻度はさらに増える．
• 疼痛の発現頻度は42%（小規模の研究を元にしたので解釈に注意）
• 軸索障害，length-demendent，感覚優位の感覚運動性ニューロパチーが主体である．
• total lifetime dose of ethanol (TLDE)が最も有効なリスク因子である．他のリスク因子としては，アルコール摂取の状況，アルコール多飲の家族歴，男性，ALDH2変異などがある．
• 肝障害や低栄養(特にビタミンB1欠乏)が病態に関与すると報告あり．アルコール毒性とニューロパチーへの影響や，他のリスクファクターについては，十分に解明されておらず，さらなる研究が必要である．
• 治療については十分な報告は少ないが，ビタミン投与が最もエビデンスがある．〈種類によっては本邦で保険適応外の薬もある〉
• ニューロパチー評価や重症度評価には神経伝導検査が有用である．ルーチンで上下肢の神経伝導検査を行うことが勧められる．
• small fiber neuropathyに関する研究は少ない．今後の研究が待たれる．