近位筋の筋力低下を生じた症例：症例問題｜神経内科の論文学習
Proximal muscle weakness (BMJ Practical neurology)
Pract Neurol 2019;19:321–325.
DOI：10.1136/practneurol-2019-002204
近位筋筋力低下
タイトルは普通だな，と思って読みましたが，内容は非常に興味深い内容でした．
希少疾患ではありますが，治療の可能性がある疾患として重要であると感じました．国内ではどのように検査すればいいか……また調べたいと思います．
※一部，本邦で保険適用外の治療法が記載されています．ご留意ください．
症例
38歳 女性
【現病歴】
1年前から階段を上ることや長距離歩行が難しくなり，車椅子が必要になった．
最近になって，上肢の筋力低下も出現し，髪を結ぶことが困難になり，軽い物も持てなくなった．軽労作で息切れするようになり，筋萎縮で体重が12ポンド(5.4kg)減った．
筋痛や褐色尿，筋痙攣，視覚障害，聴力障害，構音障害，嚥下障害，感覚低下，異常感覚，膀胱直腸障害，発熱，皮疹，関節痛などはなかった．成長発達は正常であった．
【既往歴】
特記すべき既往はない．
脂質降下薬は使用しておらず，違法薬物使用や毒物への曝露はない．
【家族歴】
家族歴はなく，血族婚もない．
【診察所見】
両側性で左右対称性の翼状肩甲を認める．
徒手筋力試験では，頸部屈曲4-，頸部進展5，肩関節外転4/4，肘外旋4/4，肘屈曲4/4，肘伸展4+/4+，手首屈曲5/5，手首伸展5/5，手指屈曲5/5，手指伸展5/5，股関節屈曲4/4，股関節伸展3/3，股関節外転3/3，膝伸展4+/4+，膝屈曲4/4，足背屈5/5，足関節底屈5/5．
腱反射は，三角筋,腕撓骨筋,アキレス腱で1+，上腕二頭筋，膝蓋腱で2+．
歩行は動揺性．足底反射は屈曲．感覚や協調運動は正常．
把握ミオトニアやパラミオトニア，線維束攣縮は認めない．
筋肉量やトーヌスは正常．脳神経は正常．
Question 1：鑑別疾患は？
対称性な上下肢の近位筋筋力低下はミオパチーを考える．
鑑別疾患として，後天性ミオパチー(例：炎症性，中毒性ミオパチー)，遺伝性ミオパチー(例：筋ジストロフィー，遅発性先天性ミオパチー/代謝性ミオパチー)など．
眼神経筋接合部疾患も考慮する必要がある(筋無力症の90%で眼筋症状がある)．筋症状や症状の変動はない点は重症筋無力症としては非典型的で，自律神経症状が無い点と，膝蓋腱反射が保たれていることはLambert-Eaton症候群として非典型的である．
SMA typeⅢなどの運動ニューロン疾患は本例よりも緩徐に進行する．
Question 2: 検査は何を行うか？
血清CK 682～1464 U/Lと上昇．
血算，電解質，抗核抗体，ANCA，TSH，赤沈，CRP，血清蛋白免疫固定法，B型肝炎検査，C型肝炎検査，筋炎特異的抗体パネルは，すべて正常あるいは陰性．
筋電図は右胸部脊柱起立筋と右腓腹筋で自発放電(Positive sharp waveとFibrillation)を認めるが，MUP形態異常や動員に異常は認めない．
右腓腹筋の筋生検は正常．
経胸壁心エコーは正常．
Question 3：検査結果をどのように解釈する？
Positive sharp waveとFibrillationは神経原性でも筋原性でも生じうる非特異的な所見である．MUP形態異常と動員所見は神経原性と筋原性の鑑別に役立つが(神経原性でhigh amplitudeとlong durationで動員低下．筋原性でlow amplitudeとshort durationで早期動員)，本症例では見られなかった．
生検に適した筋は，臨床的に筋力低下しているが廃絶しきっていない筋である．本例では右腓腹筋は筋力が正常であり，筋生検が診断につながらなかったと考えた．
本症例では，病歴や診察所見，高CK血症などから，筋疾患を考える．
考えられる筋疾患として，成人発症の腰肢帯型筋ジストロフィーを最も考える(翼状肩甲は後天性ミオパミーでは稀)．
それよりも頻度は低くなるが、幾つかの先天性ミオパミー(例：セントラルコア)は，本例のように成人発症する．
代謝性ミオパミーも考慮すべきである．本例はMcArdle病のような運動不耐症やミオグロビン尿症はない．しかし，成人発症Pompe病は進行性近位筋筋力低下や，軽度～中等度のCK上昇，筋電図での筋原性変化を呈する．Pompe病歴は現在，酵素補充療法があるため，考慮する事が重要である．
稀だが，脂肪蓄積性ミオパミーも同様の臨床像を呈する．しかし，急速に進行する脂肪蓄積性ミオパチー(ミトコンドリア三頭酵素欠損症，極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症，カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-Ⅱ欠損など)らしくはない．横ばい～進行性で経過する脂肪蓄積性ミオパチーは考慮すべきである．
Question 4: どのように検査を続けるべきか？
Pompe病のスクリーニングとして，血清アルファグルコシダーゼ活性を行ったが異常なし．
腰肢帯型筋ジストロフィーで多い遺伝子変異(ANO5, CAPN3, CAV3, DMD, DES, DNAJB6, DYSF, FKRP, FKTN, GAA, GMPPB, LMNA, MYOT, POMGNT1, POMT1, POMT2, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, TCAP, TNPO3, TRIM32 , TTN)も検査したが，異常はなかった．
左上腕二頭筋と左三角筋で筋電図を施行し，刺入時活動の増加と，自発放電(Positive sharp waveとFibrillation)，早期動員，short-duration, low-amplitude，多相性のMUPを認めた．
同日，右三角筋の筋生検を施行．
A：筋繊維の空胞化(HE染色)
B：細胞質内に脂肪を含んだ小胞(oil red O染色)
C：グリコーゲンは認めない(PAS染色)
D：筋繊維内に多数の脂肪小胞(電子顕微鏡)
Question 5: 確定診断に最も有用な検査は？
本症例は，広範に筋繊維内の脂肪蓄積を認め，脂肪蓄積性ミオパチーと考えられた．
脂肪蓄積性ミオパチーは，原発性カルニチン欠損症や，複合アシルCoA脱水素酵素欠損症(MADD)，中性脂質蓄積症)などで生じる．これらの疾患は，運動不耐症より，むしろ進行性の近位筋筋力低下をきたす．
血清遊離カルニチン，血清総カルニチン，血清アシルカルニチン(絶食12時間の検査が診断に有用)，尿中有機酸がこれら3つの鑑別に有用である．
原発性カルニチン欠乏症では，血清遊離&総カルニチン，血清アシルカルニチンが著明に低下するが，尿中有機酸は正常である．
複合アシルCoA脱水素酵素欠損症(MADD)では，血清の短鎖(C4-8)，中鎖(C8-12)，長鎖(>C12)アシルカルニチンは上昇し，血清遊離&総カルニチンは正常から二次的に低下する，尿中有機酸は上昇する．
中性脂肪蓄積病では，蓄積するのは脂肪酸ではなく，トリグリセライドであるため，血清血清遊離&総カルニチンと血清アシルカルニチン，尿中有機酸はすべて正常である．
本例の血清遊離カルニチン濃度は 19 μmol/L(正常：25～60) と軽度低下し，総カルニチンは 23 μmol/L(正常：5～29)と正常範囲であった(原発性カルニチン欠乏症は除外)．アシルカルニチン分画では，短・中・長鎖アシルカルニチン濃度は上昇し，尿中有機酸では2-hydroxyglutaric acidが上昇した．
これらの所見からMADDが示唆された．
Question 6: どのように確定診断し治療するか？
MADDは常染色体劣性遺伝の疾患で，93%がETFDHの変異で生じる(ETFDHはelectron transfer flavoprotein–ubiquinone oxidoreductase (ETF-QO)をコードする)．多くは，リボフラビン投与に反応する．
本例のETFDH遺伝子検査で，c.814G>A, p.Gly272Arg と c.1204A>G, p.Thr402Alaの2つの変異を認めた．
3週間のリボフラビン内服(400mg/日)で筋力と身体機能は著明に改善した．車椅子なしであるけるようになり，歩行時の息切れが無くなり，手の力を使わず椅子から立ち上がることができるようになった．3ヶ月後，筋力は改善した：頸部屈曲4+，肩外転5/5，肘外旋5/5，肘屈曲5/5，肘伸展5/5，股関節伸展4/4，股関節外転4/4，膝伸展5/5．膝屈曲5/5．治療3ヶ月時点でCKは89 U/Lで，血清アシルカルニチンは正常化～低下した．
リボフラビン400mg/日を継続することとした．
コメント
MADD(グルタル酸尿症2型とも呼ばれる)は常染色体劣性遺伝形式の疾患で，STFDH変異が93%，ETFA/B変異が(～7%)が原因である．ミトコンドリア内での短鎖，中鎖，長鎖脂肪酸から呼吸鎖へのβ酸化での電子の受け渡しが阻害される．結果的に，すべての長さの脂肪酸が増える．血清ではアシルカルニチンの形で，尿では有機酸の形で増え，それらは脂肪酸酸化の障害を示唆する．
リボフラビン(ビタミンB2）はフラビンアデノシンジヌクレオチドの前駆体で，EETFDH(ETF-QO)とETFA/B(ETF)でコードされるフラボプロテインの補因子として必要である．リボフラビン100～400mg/日投与が効果があったとするMADDが少数報告されている．
MADDの表現形は年齢により大きく異なる．成人期発症例は，近位筋ミオパチーを呈する．新生児発症例では，しばしば多臓器不全で致死的な経過をたどる．
CKや筋電図，血清アシルカルニチン分画，尿有機酸が正常であってもMADDは除外できない．非特異的だが，MRIで大腿部の背側や臀部の筋での脂肪置換や筋萎縮がみられる．MADDの診断は筋生検と遺伝子検査が主である．筋生検では，広範な筋肉内脂肪滴蓄積を認める．
本症例のミオパチーは，多くの場合リボフラビン投与が著効する．〈本邦では保険適応外〉
